正常青春发育及其临床评价
上海复旦大学儿科医院   蔡德培

      青春期是从少年到成人的过渡时期，即从第二性征出现至性成熟及体格发育完善的一段时期。此时体内发生一系列形态、功能、代谢以及心理、智力、行为的显著变化，最明显的是生殖系统迅速发育成熟。这一系列变化都是在神经内分泌的调控下完成的。
      一、 体格和体态的发育
      进入青春期，体格发育方面的重要标志是生长突增。最显著的表现是身高的增长明显加速，可分为起始期，快速增长期及减慢增长期三个阶段。这一代少年儿童，男性12周岁左右开始生长加速，14~15岁时是身高增长最快的阶段，达到身高增长速率的峰值（Peak height velocity, PHV），每年可平均增长10cm左右，16岁以后增长速度减慢，一般在18~20岁左右身高增长停止。女孩的生长突增出现的时间比男孩要早两年。10周岁左右开始生长加速，11~12岁是身高增长最快的阶段，达到PHV，每年可平均增长8 cm左右，13岁以后增长速度减慢，一般在16~18岁左右身高增长停止。身体各部分长度的生长突增是不同的，保持着一定的时间差。一般是肢体先于躯干，下肢先于上肢，肢体远端先于肢体近端，其顺序是足、小腿、下肢、手长、上肢、坐高。当坐高的年增长值减至最小时，身高的增长即停止。在生长突增的阶段，身高总的增长量，男性平均为28cm左右，女性平均为25cm左右。最终的身高，一般是男子比女子高约10~13cm，这种差异主要是男性较女性青春期前的生长期多2年，生长加速的起点较高，且生长突增的幅度较大所致。
      生长突增除了表现为身高快速增长外，体重及体能也相应出现显著的增长，运动素质也有明显的改善。此外，在青春期发育阶段，男性体内逐渐以雄激素占优势，而雄激素对蛋白质合成代谢有显著的促进作用，且男性肩胛带的软骨细胞对雄激素敏感，产生显著的增殖反应,导致男性形成身材较高、肩部较宽及肌肉发达的体态；女性体内则逐渐以雌激素占优势，而雌激素对脂肪的合成代谢有显著的促进作用，且女性骨盆带的软骨细胞对雌激素敏感，产生显著的增殖反应，此外,在青春后期高浓度的雌激素有促进长骨的骨干与骨骺较早融合的作用,从而导致女性形成身材较矮、臀部较宽及体脂丰满的体态。
      二、衡量骨骼发育的实验室指标
      身高的快速增长主要是骨骼线性生长加速的缘故，临床上衡量骨骼生长发育的指标，除了测量身高及X线测算骨龄这些传统指标外，近年来随着检测技术的发展，出现了一些能够比较精确反映骨骼生长发育状态的定量指标，如骨矿含量、骨密度、骨钙素等。[1]
      1.骨矿含量及骨密度
      骨矿含量及骨密度通常采用双能X线吸收仪测定骨组织而得出，反映长骨生长发育的具有代表性的测量部位为桡、尺骨中下1/3交界处。骨矿含量及骨密度是骨盐沉积状况的一种定量指标，在儿童期及青春期能够比较精确地反映骨骼的发育及成熟状态。正常儿童的骨矿含量及骨密度随年龄而增长，在青春期生长突增阶段显著增高，出现增长速率的峰值。
      2.骨钙素（Osteocalcin，OST）
      骨钙素即骨γ羧基谷氨酸蛋白（BGP）是成骨细胞分泌的一种由49~50个氨基酸残基组成的单链多肽，主要的生理功能是促进骨组织矿物质沉积的正常钙化过程，从而促进骨基质的成熟。血清骨钙素与骨组织中的骨钙素、骨矿含量、骨密度及骨组织的形态计量学指标均呈正相关，故可作为骨形成的一项敏感而特异的生化指标。血清骨钙素测定可反映成骨细胞特别是新形成的成骨细胞的功能活动状态，故血清骨钙素浓度可作为儿童骨骼生长发育的一个灵敏的生化指标。正常儿童血清骨钙素浓度自婴儿至青春期的变化形式与身高增长速率曲线的模式相类似，在生长突增阶段出现增高的峰值。[2]
      3.Ⅲ型前胶原的氨基末端前肽（PⅢNP）
      PⅢNP是成纤维细胞合成Ⅲ型胶原的一个副产品。正常儿童血清PⅢNP浓度自婴儿至青春期的变化形式也与身高增长速率曲线的模式相类似，在生长突增阶段出现增高的峰值，故血清PⅢNP水平可作为体格生长的一种生化指标。
      三、生殖系统及第二性征的发育、成熟
      进入青春期，身体各系统器官的发育中，最为明显的是生殖系统的迅速发育成熟。各生殖器官及第二性征的发育遵循着一定的规律。男孩12周岁左右开始睾丸增大，继之阴茎增大，阴囊皮肤变松、着色，阴毛、腋毛出现，接着出现胡须、喉结及变声。其中睾丸增大是男孩青春发动的最早征象，胡须、喉结出现及变声则表明已进入青春期的后期阶段。首次遗精平均发生在14～15周岁。女孩的青春发动比男孩要早2年。10周岁左右开始乳房发育，继之大小阴唇发育，色素沉着，阴道分泌物增多，接着出现阴毛、腋毛。月经初潮平均发生在12.5～13周岁。其中乳房发育是女孩首先出现的第二性征，而月经初潮来临则是进入青春期后期，即开始性成熟的标志，并意味着身高的快速增长期已结束，进入了减慢增长期。一般初潮以后，身高平均只能再增长5～7cm左右。初潮以后，月经周期可以不规则，常常不伴随排卵，这是生理现象，大约要经过1～2年，有的甚至3～5年后才能按月排卵，并建立起规则的月经周期。
      临床上通常按性征发育的程度作青春发育的分期（Tanner分期），见表1～2。。
                                                      表1 女性性征发育分期 

      四、青春发育的神经内分泌调控
      1.下丘脑-垂体-性腺轴
      青春发育过程是受下丘脑-垂体-性腺轴控制的。下丘脑的神经分泌细胞——促性腺激素释放激素（GnRH）神经元产生GnRH，通过垂体门脉到达腺垂体，刺激促性腺细胞产生两种促性腺激素——卵泡刺激素（FSH）及黄体生成素（LH），后两者通过血循环到达性腺，刺激睾丸间质细胞分泌睾酮(T)、卵泡颗粒细胞及膜细胞分泌雌二醇（E2）和孕酮(P)，以促进生殖器官及性征的发育。
      下丘脑存在两种GnRH的分泌中心，内侧基底下丘脑（包括弓状核和腹内侧核）是GnRH的紧张性分泌中心，维持GnRH分泌的基础水平，而下丘脑内侧视前区（视前内侧核）是GnRH的周期性分泌中心，其功能活动与GnRH的周期性脉冲式的分泌有关，为诱发女性排卵前LH峰的重要部位。
      中枢神经系统通过一系列的神经递质及神经肽调节着下丘脑GnRH的合成及分泌。多种中枢兴奋性神经元均与GnRH神经元的胞体存在突触联系，它们产生的神经递质及神经肽与GnRH神经元上的相应受体结合，可显著地促进GnRH的合成和分泌。如中枢兴奋性氨基酸递质谷氨酸、门冬氨酸与谷氨酸受体、N－甲基门冬氨酸（NMDA）受体结合，可显著促进GnRH的合成、分泌；吻肽（Kiss peptine）与GPR54受体结合，也可显著促进GnRH的合成、分泌。几种中枢抑制性神经元也与GnRH神经元的胞体存在突触联系，它们产生的神经递质及神经肽与GnRH神经元上的相应受体结合，则可显著抑制GnRH的合成和分泌。如中枢抑制性氨基酸递质γ氨基丁酸（GABA）与其受体结合、β内啡肽与μ阿片受体结合，均可显著抑制GnRH的合成、分泌。[3]
      近来还发现中枢的神经胶质细胞可通过一系列的生长因子也对下丘脑GnRH的合成及分泌起着调节作用。如一些星形胶质细胞和室管膜细胞也与GnRH神经元存在细胞间的联系，它们产生的生长因子，如胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-1）、转化生长因子β（TGF-β）和前列腺素E2（PGE2）等，与GnRH神经元上的相应受体结合，也可促进GnRH的合成和分泌。
      目前认为，上述高位中枢的兴奋性、抑制性神经元及神经胶质细胞相互之间均存在着双向的信息交流，它们构成了复杂的细胞网络对下丘脑GnRH神经元的功能活动起着重要的调节作用。[4]
      性腺除了产生上述固醇类激素（T、E2、P）外，还产生几种蛋白质激素——抑制素（inhibin, INH）、活化素（activin，ACT）和卵泡抑素（follistatin，FS）。抑制素主要由卵泡颗粒细胞、黄体细胞及睾丸支持细胞产生。抑制素可通过自分泌调节作用，增强卵泡颗粒细胞由FSH诱导的芳香化酶活性，并通过旁分泌调节作用刺激卵泡膜细胞中LH诱导的雄激素合成，抑制素这种增强卵泡合成雌激素的作用有助于卵巢内优势卵泡的形成。
      下丘脑分泌GnRH和腺垂体分泌FSH 、LH还受到血中性激素水平的反馈调节。E2对下丘脑-垂体的负反馈作用是通过β内啡肽介导的，而抑制素则可通过蛋白激酶C（PKC）系统抑制下丘脑GnRH的合成并抑制腺垂体GnRH受体的合成和（或）加速其降解，从而反馈抑制FSH 和LH的合成及分泌。
      2.青春期下丘脑－垂体－性腺轴的功能变化
      儿童期下丘脑－垂体－性腺轴处于抑制状态，这主要是由于此时上述中枢神经系统的抑制性因素占优势，以及下丘脑对性激素的负反馈抑制作用高度敏感所致。接近青春期时中枢神经系统的这种抑制性影响逐渐解除，兴奋性因素遂占优势，且随着下丘脑的发育成熟，其受体对性激素负反馈抑制的敏感性显著下降，使下丘脑－垂体－性腺轴功能被激活，导致青春启动。
      青春期早期主要表现为睡眠时出现阵发性脉冲式的GnRH及LH释放，随着青春期的进程，白天也出现GnRH及LH的释放，且脉冲式分泌的频率及幅度也逐渐增加，至青春期后期达到成人的型式，一天中大约每90分钟出现一次脉冲式的GnRH及LH释放。女性在青春期后期，当血中E2浓度升高到一个临界水平并持续一定时间后，不仅不引起GnRH及LH的分泌减少，反而引起GnRH、LH及FSH的分泌突然剧增，达到峰值，从而诱发排卵，这是E2对下丘脑GnRH、腺垂体LH、FSH分泌的正反馈调节。这种正反馈机制的形成是月经周期的基础。不过正反馈机制的成熟及规则的月经周期的建立往往要到初潮以后1～2年，甚至3～5年才能实现。
      目前认为，上述高位中枢的兴奋性、抑制性神经元及神经胶质细胞构成的细胞网络的功能活动尚受到一系列基因调控网络的调节，其中主要的几种调控基因为定位于14q24.3的EAP－1（Enhanced of puberty Ⅰ）基因；定位于14q13的TTF－1（Thyroid transcription factor Ⅰ）基因及定位于6q26的Oct－2（Organic cation transporter Ⅱ）基因。EAP－1基因调控着中枢兴奋性、抑制性神经元的功能活动，而Oct－2基因则调控着神经胶质细胞的功能活动。接近青春期时，这些基因的表达显著上调，引起中枢兴奋性神经元及神经胶质细胞的功能活动显著增强，而中枢抑制性神经元的功能活动明显降低，细胞网络功能活动的这种协调性变化诱发了GnRH神经元的功能活跃，GnRH的阵发性脉冲式释放增加，从而触发了青春启动。[5]

      参考文献
[1]  蔡德培： 性早熟及青春期延迟。上海：上海科学技术文献出版社 2005, 99~104
[2]  季志英、赵瑞芳、蔡德培：血清IGF1、IGFBP3及OST测定对性早熟儿童骨骼发育异常的判断及疗效考核的价值。中华核医学杂志 2004；24（2）：73～76
[3]  Nathan B M, Palmert M R: Regulation and disorders of pubertal timing. Endocrinal Metab Clin N Am 2005; 34: 617~641
[4]  Ojeda S R , Prevot V, Heger S, et al: The neurobiology of femal puberty. Horm Res 2003; 60 suppl 3:15~20
[5]  Heger S, Mastronadi C, Lomniczi A, et al: Role of a novel gene (Enhanced at puberty, EAP-1) in the regulation of female puberty. Horm Res 2005; 64 suppl 1:22