儿童肥胖与青春发育 
复旦大学附属儿科医院   蔡德培   上海（200032）

      肥胖症是指能量的摄入大于消耗，造成体内脂肪过度积聚而形成的疾病。临床上可分为单纯性肥胖及继发性肥胖两类。单纯性肥胖是指单纯由于饮食过量而活动过少所引起者，占小儿时期肥胖症的绝大多数。近年来由于社会经济的发展及饮食结构的改善，本症的发病率在我国有增多的趋势。上海地区的调查显示目前男孩单纯性肥胖症的发病率为15.0%，女孩为11.0%。继发性肥胖是指由于脑部疾病、内分泌紊乱及一些少见的遗传性综合征引起者。
      无论是单纯性肥胖还是继发性肥胖，对患儿青春期的体格发育及性发育均可产生不良的影响。此外，儿童时期的肥胖症如不及时控制，将来可发展为糖尿病、冠心病、高血压病及肝胆疾病等，故应引起足够的重视。
      【单纯性肥胖的病因】
      1．长期热卡摄入过多而活动过少  患儿大多食欲亢进而过食，但活动量过少，摄取的能量长期超过消耗量，多余者以甘油三酯形式储存体内而导致肥胖。目前认为患儿的食欲旺盛而活动过少可能系下丘脑摄食及体重调节中枢的功能异常所致。
      2．肥胖基因、瘦素及其相关环节异常  肥胖症属于多基因病，其发病可能涉及多个相关基因的异常以及环境因素（包括饮食结构、生活习惯等）的综合作用。
      近年来的研究发现，脂肪细胞能够合成、分泌一种由146个氨基酸残基构成，相对分子质量为16 000的蛋白质激素，称为瘦素(Leptin)。其基因即肥胖基因在人类定位于第7号染色体的q31位点上。瘦素的受体由1 165个氨基酸残基构成，在下丘脑弓状核的胞膜上分布最多。其基因在人类定位于第1号染色体的p32位点上。瘦素作为一种反映脂肪组织容量及机体能量代谢状况的外周信号，传递到下丘脑的摄食及体重调节中枢，参与机体摄食行为及能量代谢平衡的调节。正常情况下，当脂肪组织增多及能量正平衡时，血清瘦素水平升高，与下丘脑的瘦素受体结合，可激活黑素皮质素（melanocortin）及促皮质素释放激素（CRH）系统，而抑制神经肽Y(neuropeptide Y)系统，引起摄食减少而活动增多、代谢加快，能量消耗增加；反之，当脂肪组织减少及能量负平衡时，血清瘦素水平降低，则可激活神经肽Y系统，而抑制黑素皮质素及促皮质素释放激素系统，引起摄食增加而活动减少、代谢减慢，能量消耗减少。肥胖症的患儿，上述瘦素与下丘脑摄食及体重调节中枢的正常相互关系发生紊乱。研究显示，有少数家族性肥胖系因瘦素基因突变或瘦素受体基因突变所致，但绝大多数的单纯性肥胖症患儿这些基因是正常的。患儿的血清瘦素水平明显增高，且与体重指数(BMI)呈显著正相关，但仍食欲旺盛而活动过少，呈现显著的能量正平衡，说明其体内存在明显的瘦素抵抗现象。目前认为，单纯性肥胖症很可能是瘦素的受体后环节发生异常，即下丘脑摄食及体重调节中枢功能异常，表现为神经肽Y系统过度活跃而黑素皮质素及促皮质素释放激素系统活性太低所致。
      【单纯性肥胖的临床表现】
      单纯性肥胖症可见于小儿的任何年龄，以婴儿期、学龄前期及青春期为发病高峰。患儿食欲极佳，进食量大，喜食甘肥，懒于活动。外表显肥胖高大，不仅体重超过同年龄小儿，而且身高及骨龄皆在同龄儿的高限，少数可超过。患儿皮下脂肪甚厚、分布均匀，面颊、肩部、胸乳部及腹壁脂肪积聚显著，四肢以大腿、上臂粗壮而肢端较细。男孩因会阴部脂肪堆积，阴茎被埋入，可被误认为外生殖器发育不良。患儿的智能良好。
      严重肥胖者可由于胸廓及膈肌的活动受限，使肺泡的换气量减低，造成低氧血症，出现气促、发绀，甚至导致红细胞增多、心脏扩大及充血性心力衰竭，即所谓肥胖肺心综合怔（pickwickian综合征）。
      单纯性肥胖症实验室检查常见血清游离脂肪酸、三酰甘油、载脂蛋白B增高，胆固醇一般不高。血清瘦素水平增高，且与BMI呈显著正相关。患儿大多还存在高胰岛素血症及胰岛素抵抗。肾上腺皮质激素的分泌率也增加，但外周组织对皮质激素的分解代谢也相应加快，故血清皮质醇水平多保持在正常范围，但尿17-羟皮质类固醇及17-酮类固醇明显增多。其肾上腺皮质对地塞米松抑制试验高度敏感。
      【单纯性肥胖对青春期体格发育的影响】
      青春期前，肥胖儿童的身高大多比正常儿童高，78％的肥胖儿身高在第50～97百分位，15％的身高在第97百分位以上。生长突增的起始年龄及达到身高增长速率峰值（PHV）的年龄均比正常儿童提前，PHV峰值较低，生长突增的持续时间缩短，导致肥胖儿的最终身高与正常儿童无明显差异，甚至偏矮。
      【单纯性肥胖对青春期性发育的影响】
      青春启动年龄比正常儿童提前，睾丸P2期的年龄，肥胖儿为10.62±0.83岁，而正常儿为11.62±0.69岁，（P<0.01）。但青春中、后期，性发育却显著延缓，导致肥胖儿从青春启动到成熟的时间较正常儿童明显延长。中～重度肥胖男孩往往伴有睾丸、阴茎发育不良，大多还出现男性乳房发育，这是目前较常见的另一种类型的青春期延迟。
      【单纯性肥胖青春期阶段内分泌代谢异常的特点】
      1、 胰岛素抵抗是单纯性肥胖儿童代谢紊乱的核心环节：由于脂肪细胞体积增大，细胞膜上单位面积的胰岛素受体数量减少，导致对胰岛素的敏感性下降，产生胰岛素抵抗。胰岛细胞代偿性的分泌胰岛素增多，出现高胰岛素血症。
      2、 垂体促生长轴的功能异常——垂体GH分泌及GH的储备功能明显低下：患儿夜间GH自主分泌的峰值及频率均较正常儿童明显降低，GH激发试验的反应较正常儿童低下。
      3、存在非GH依赖性生长的代偿机制：高胰岛素血症既可通过增加IGFBP3的合成来间接提高IGF1的生物活性，又可直接发挥促生长作用。
      4、垂体－性腺轴的功能异常：单纯性肥胖男孩血清睾酮水平往往出现双相变化，儿童期（7～9岁）血清睾酮水平显著高于正常儿童，肥胖儿为0.48±0.22nmol / L，正常儿为0.18±0.01nmol / L；青春期前（10～12岁）这种差异消失；但到了青春期（13～14岁及以后），血清睾酮水平则显著低于正常儿童，肥胖儿为3.75±3.55nmol / L，正常儿为10.67 ±5.81nmol / L。脂肪组织中的芳香化酶可使雄激素转化为雌激素，引起患儿血清雌激素的水平显著增高。而雌激素增多及高胰岛素血症均对雄激素的代谢存在负面影响，造成患儿血清雌激素 / 雄激素的比值显著增高。这是导致中～重度单纯性肥胖男孩睾丸、阴茎发育不良及男性乳房发育的主要原因。此外单纯性肥胖还可引起血清泌乳素水平增高，可直接促进乳腺组织的发育。
      【单纯性肥胖症的诊断】
      凡小儿体重超过同年龄同性别的身高别体重值均值的2个标准差或20%以上的，即可诊断为肥胖症。超过2~3个标准差或20%~29%的为轻度肥胖，超过3~4个标准差或30%~39%的为中度肥胖，超过4个标准差或40%以上的为重度肥胖。此外，近年来也常以BMI为判断指标，凡BMI大于25者可诊断为肥胖症。BMI 25~27者为轻度肥胖，27~30者为中度肥胖，大于30者为重度肥胖。其中单纯因过食、少动引起者或有肥胖家族史，体检示均匀性肥胖、高大，实验室检查除可有高瘦素、高胰岛素、高脂血症外，无其他异常者，可诊断为单纯性肥胖症。
      本病首先需与因骨骼肌肉发育良好而脂肪含量不多的超体重小儿相鉴别，除目测患儿的体态外，测量皮下脂肪厚度是可靠的方法。一般以左上臂三角肌下皮褶厚度为比较标准。单纯性肥胖症常显著增厚，而超体重儿则在正常范围。
      【继发性肥胖及其对青春发育的不良影响】
      1．皮质醇增多症(Cushing syndrome)  由肾上腺皮质增生、肿瘤或长期大量使用肾上腺皮质激素所致，表现为向心性肥胖，满月脸、水牛背、四肢相对较细，身材较矮，多毛，痤疮，高血压及低血钾等。患儿大多性腺发育不良，青春期延迟，女性表现为月经紊乱或继发闭经。
      2．肥胖生殖无能综合征(Frohlich syndrome)：大多由下丘脑肿瘤所致，患儿呈不均匀性肥胖，脂肪呈女性型分布，主要堆积于下腹部、腰臀部及阴阜，性腺发育不良，生殖器官及性征发育显著落后。由于肿瘤生长缓慢，故起病慢，待肿瘤增大到一定程度，可出现头痛、恶心、呕吐、耳鸣等颅内压增高症状，眼底及视野检查常见视乳头瘀血，两颞侧偏盲，并可伴有多饮、多尿、过食、嗜睡等下丘脑功能障碍的表现。患儿大多性发育迟缓、青春期延迟。男孩阴茎短小、小睾丸和隐睾，女孩进入青春期后无第二性征，性腺发育不良。
      3．性-指（趾）畸形-精神发育幼稚综合征(Laurence-Moon-Biedl syndrome)  为常染色体隐性遗传病，常有染色体断裂。肥胖自婴儿期开始，呈全身性，智能低下，性腺发育不全，多指（趾），眼底常见色素性视网膜炎。
      4．性幼稚-低肌张力综合征(Prader-Willi syndrome)  常染色体隐性遗传病，约2/3的患儿系因父源的15号染色体q11-13区带缺失或异常所致，1/3的患儿系因15号染色体为母源单亲二体所致。新生儿期低体重、肌张力低下。肥胖自幼儿期开始，脂肪主要分布于腹部及臀部。身材矮小，智能低下，性腺发育不全，可有糖尿病。
     【治疗】
      单纯性肥胖症的治疗应遵循下列原则：
      （1）适当限制热卡摄入和增加运动消耗是最基本的治疗措施。
      （2）患儿正处于生长发育的阶段，在限制饮食时必须照顾到基础的营养需要，特别是保证足够的蛋白质、维生素及微量元素的摄入量。
      （3）饮食结构应以高蛋白、低碳水化合物、低脂肪及低热量为宜。
      （4）适当地采用调整下丘脑摄食及体重调节中枢功能异常的药物治疗是有必要的。促进脂肪和糖的分解，抑制脂肪合成及积聚的药物对治疗也是有帮助的。
      （5）应向年长患儿讲解肥胖症的危害及减肥治疗的必要性，以取得患儿对治疗的主动配合并持之以恒。
      具体治疗措施如下：
      1．限制饮食  限制热卡的摄入，可使体内积聚的脂肪消耗而起到减肥的效果。开始时不应操之过急使体重骤减，而是以保持体重不增为目标，以后逐渐达到按年龄及身高别体重值计算的热卡供给量。热卡控制标准为：5岁以下2 500~3 300kJ/d，5~10岁3 300~4 200kJ/d，10~14岁4 200~5 000kJ/d。蛋白质应占热卡供给量的30%，并应保持足够的维生素及微量元素的摄入量。主食应限量，并以米饭、面食为主。应限制吃零食及甜食。为了满足小儿食欲，勿使有饥饿感，宜选择蔬菜等含维生素较多、容积较大的食物作为补充。
      2．增加活动  应长期坚持体育锻炼，以增加能量消耗。先采取体操、跳绳等轻体育活动，适应后逐渐增加运动量，如跑步、登楼等，并逐渐延长运动时间。还应注意避免进食后即睡卧及睡前饱食。
      3．适当配合药物治疗  中度以上的肥胖患儿经限制饮食、增加活动，减肥效果仍不明显的，可考虑采用适当的药物配合治疗。
      目前可选用的药物主要有两类—食欲抑制剂及脂肪吸收阻滞剂。食欲抑制剂的代表药物有芬氟拉明（Fenfluramine）及西布曲明（Sibutramine）。芬氟拉明主要的药理作用为：（1）能选择性的促进下丘脑释放5-羟色胺，阻断其再摄取，并抑制神经肽Y的释放，从而抑制食欲并增加能量消耗；（2）减少脂肪的吸收，抑制脂肪的合成及积聚，促进脂肪的分解；（3）促进周围组织对葡萄糖的摄取和利用，减少其转化为内源性三酰甘油。临床上对中度以上的肥胖患儿有较明显的减肥效果，且能使其脂质代谢紊乱及抗胰岛素状态得到一定程度的纠正，近期疗效较好。在儿童，芬氟拉明的不良反应多数较轻微，如嗜睡、大便次数增多等，容易耐受，且多于继续服药过程中逐渐消失。但近年来有报告严重肥胖的女性患者长期大剂量使用芬氟拉明合并苯丁胺治疗，可能会引起心脏瓣膜退行性变和肺动脉高压，而短期、小剂量单纯使用芬氟拉明似较为安全。西布曲明的药理作用为阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，抑制食欲并增加能量消耗。临床上对中度以上的肥胖患者近期疗效较好，不良反应较轻微，如轻度烦躁、血压偏高及心率加快等。脂肪吸收阻滞剂的代表药物为奥利司他（Orlistat）。该药系胰脂肪酶抑制剂，能有效地阻止肠道内的脂肪分解吸收，其减少脂肪的吸收率约为30%。临床上对中度以上的肥胖患儿也有较明显的减肥效果，且能使其脂质代谢紊乱及抗胰岛素状态得到一定程度的纠正，近期疗效较好。由于该药几乎不被肠道吸收，故无全身不良反应，局部反应主要为轻至中度的肠胀气及脂肪泻，往往发生在治疗的前12周，尤其是第1周内，以后逐渐减轻。
      【预防】
      儿童时期就开始的肥胖，一般都既有脂肪细胞数增加，又有脂肪细胞的肥大。减肥治疗只能使脂肪细胞体积缩小，而数量不减少，故病情较难控制且易复发，因此防止肥胖应在脂肪细胞的增殖高峰时期着手。胎儿期，脂肪细胞在妊娠最后3个月内形成。能量摄入增加，可刺激脂肪细胞增殖，故孕母在妊娠后期应避免营养过度，以防止胎儿体重增加过速。生后脂肪细胞的增殖高峰分别为婴儿期及青春期。必须纠正家长认为肥胖就是健康的错误观念，特别是在婴幼儿时期应合理喂养，避免营养过剩。